Saint Bernardin de Sienne est une personnalité importante du second quart du XV^e siècle sur le plan religieux et politique. Réformateur des franciscains, prédicateur renommé à travers toute l’Italie, il promeut, comme saint François d’Assise avant lui, la pauvreté, l’imitation du Christ et le retour de la paix dans une Italie déchirée entre Guelfes et Gibelins. Dans ce portrait autoritaire, Sassetta le représente en pied, de trois quarts, et vêtu de l’habit franciscain. Il tient la tablette ornée du trigramme IHS. Cette abréviation du nom de Jésus, que les fidèles étaient invités par Bernardin à répéter continuellement pour soutenir leurs dévotions, figurait sur le petit panneau que le saint présentait à la foule quand il prêchait. La colombe du Saint Esprit, près de son oreille, lui transmet l’inspiration divine. Les volumes simplifiés sont caractéristiques de Sassetta mais dans cette œuvre, l’austérité du style traduit l’austérité morale et spirituelle du personnage. Le format insolite du support accentue l’élongation de la silhouette et traduit l’ascétisme du saint.

La prédelle très usée montre un prêche de saint Bernardin en 1444 devant les membres de la confrérie siennoise de saint Jean-Baptiste de la Mort. Cette association d’aide aux condamnés à mort et aux prisonniers est fondée en 1425. Elle commande certainement ce tableau pour commémorer l’illustre prêche. Bernardin est peint peu après sa mort en 1444 à un moment où, promu bienheureux, il est représenté avec des rayons autour de la tête ; ces derniers sont en partie recouverts par une auréole après sa canonisation en 1450.

Après le décès du saint, ses portraits se multiplient à Sienne qui répandent cette figure ascétique et osseuse, volontiers réaliste. Ils devaient favoriser sa canonisation et pallier l’absence d’un corps resté en dehors de Sienne. Le portrait devient ainsi l’objet d’une vénération. Le culte et les nombreuses images de ce contemporain sont dans la logique des changements culturels et spirituels qui ont débuté au XIII^e siècle. Le contact avec le monde spirituel s’appuie désormais sur le concret, il se traduit par un goût croissant de ce qui est donné à voir. Cette passion pour ce qui est visuel, revient souvent dans les grandes manifestations de piété du Quattrocento. Cette importance du visuel dans la pratique religieuse constituait un élément essentiel dans l'action évangélisatrice de saint Bernardin lui-même et de l'ensemble des prédicateurs, surtout franciscains.